بعد وفاة رسول الله (صلى الله عليه وآله وسلم) كانت (عليها السلام) تعيش مع زوجها الإمام أمير المؤمنين (عليه السلام) في أعلى مراتب الجهاد من أجل الحفاظ على الدين الإسلامي والدعوة الإلهية التي أسسها وأرسى دعائمها خاتم الرسل وسيد البشر، بعد أن أصبحت مسؤوليتهما اكبر وأخطر بعد رسول الله (صلى الله عليه وآله وسلم)..
فلم تنظر (عليها السلام) إلى الموقف كحدث عابر، بل انها كانت تقف بوجه الاستبداد والديكتاتورية، وكانت تعتبر موقف القوم خطوة أو بداية للتراجع إلى الوراء، وتعدّه طمساً للحضارة الإسلامية المتنامية، فكان وقوفها هذا هو بداية الجهاد والاستشهاد، والذي استمر حتى مع أبنائها وذريتها، فكان جهاد الإمام الحسين سيد الشهداء (عليه السلام) في كربلاء واستشهاده، امتداد للوقفة الفاطمية الخالدة بوجه الانحراف عن الإسلام.
وأثرت هذه المواقف البطولية على صحتها كثيراً، حتى اصيبت الزهراء (عليها السلام) بجروح عديدة بعد مداهمة الأعداء لبيتها وما تبع ذلك من كسر ضلعها واسقاط جنينها محسن الشهيد .. فكان ذلك سبباً في استشهادها وهي في الثامنة عشر من العمر. وقد جاء في الروايات:
(مرضت فاطمة الزهراء (عليها السلام) مرضاً شديداً ومكثت أربعين ليلة في مرضها إلى أن توفيت صلوات الله عليها، فلمّا نعيت إليها نفسها دعت أم أمين وأسماء بنت عميس ووجهت خلف علي (عليه السلام) وأحضرته، فقالت: يا بن عمِّ انه قد نعيت إلي نفسي، وإنني لا أرى ما بي إلا أنني لاحقة بأبي ساعة بعد ساعة وأنا أوصيك بأشياء في قلبي…).
وبعد أن سمع الإمام أمير المؤمنين (عليه السلام) وصاياها ومنها أن يتزوج بـ (امامة) من بعدها، وان يتخذ لها نعشاً، وان لا يُشهِد جنازتها من ظلمها وسلب حقها، وان تدفن ليلاً وسراً… قال لها ـ كما في رواية ـ : (من أين لك يا بنت رسول الله هذا الخبر، والوحي قد انقطع عنا؟
فقالت: يا أبا الحسن رقدت ساعة فرأيت حبيبي رسول الله (صلى الله عليه وآله وسلم) في قصر من الدر الأبيض فلما رآني قال: هلمي إلي يا بنية فإني إليك مشتاق.
فقلت: والله إني لأشد شوقاً منك إلى لقائك.
فقال: أنت الليلة عندي وهو الصادق لما وعد والموفي لما عاهد)